近年の『ウイイレ』には欠かせない要素になっている対人戦に関連するゲームモードは、サッカーという競技の枠は守りつつ、モードによって操作できるチームや参加人数などに変化をつけることで、プレイ感覚に幅を持たせているのが特徴的。
 
　本作のオンライン対戦はeFootballとmyClubというカテゴリーに大別されており、eFootballでは好きな既存のクラブチームを選んでの対戦、myClubではエージェント(ガチャ)で入手した選手や監督で作ったチームで戦う仕様になっている。操作することになるチームの性質上、eFootballでは実力の近い者同士がマッチングしやすいオンラインDIVISIONSや、3対3で戦うCO-OPが盛況。

　一方でmyClubは人間どうしが1対1で戦うランクマッチのほか、入手した選手の育成も兼ねたCOM戦や、選手の操作は行わずに試合中の采配だけで勝負するランクマッチ(SIM)なども、多くのプレイヤーが利用しているようだ。

　また、現実でのサッカーにあわせて『ウイイレ2021』の対戦も盛り上がるしかけが複数用意されているのも注目したいポイント。ネットワークに接続していると定期的に行われる“ライブアップデート”が反映されるゲームモードでは、直近に行なわれた現実の試合での活躍にあわせて選手のコンディションが変動。さらに大活躍した選手に関しては“注目選手”としてピックアップされ、myClubでスカウトできる選手として、一定期間能力値が強化された状態で登場する。

　そして現実とのリンクといえば、前作から引き続き導入されている“Matchday”も見逃せない。これは現実の海外サッカーのスケジュールで行われるビッグマッチや、ライバルクラブが激突するダービーにあわせて開催されるイベント戦。ライブアップデート、注目選手とあわせてオンライン対戦にプレイヤーが集まる施策がなされているのも魅力のひとつだ。